Město Sušice bylo původně pravěkou osadou rýžovníků zlata, která vznikla při obchodní stezce do Bavor na soutoku řek Otavy a Roušárky. Osada byla založena patrně kolem roku 790 n. l. První písemné zmínky pocházejí až z roku 1233. Od roku 1124 patřilo celé Sušicko bavorským hrabatům z Bogenu. Ale roku 1273 získal toto území natrvalo zpět Přemysl Otakar II. a začal budovat královské město a středisko krajské správy, které se mělo stát oporou jeho moci. Roku 1322 dal král Jan Lucemburský obehnat město hradbami (toto dokládá nejstarší sušická památka – kamenná deska s latinským textem, která byla původně vsazena do jedné z městských bran a po jejím zboření zazděna ve vestibulu radnice). Roku 1324 potvrdil královskému městu práva na zlatá rýžoviště. Další privilegia získala Sušice od  císaře Karla IV. (r. 1356 právo mílové – žádní krčmáři ani řemeslníci nesměli provozovat svou živnost na míli daleko od města, r. 1372 právo na vybírání mýta, královské město Sušice nesmělo být zastaveno ani zcizeno koruně...) a od Václava IV. (r. 1406 privilegium na jeden týdenní výroční trh ve svátek Nanebevzetí P. Marie). Během husitských válek stálo město na straně táboritů a konaly se zde také husitské sjezdy. Sušičtí se účastnili všech významných bitev. V 16. století bohatlo město díky poloze na jedné z větví Zlaté stezky (obchod se solí, obilím a sladem). Za účast na povstání českých stavů bylo město po Bílé Hoře postiženo konfiskací statků a v době rekatolizace odchodem měšťanů do emigrace. Za třicetileté války bylo město sužováno nájezdy švédských vojsk a četnými požáry.
V letech 1678–1681 postihl celý kraj i město mor. Jednou z největší tragédií byl ale požár, který vypukl 20. června 1707, kdy prakticky celé město i s předměstími lehlo popelem. Oheň se rozšířil na celé město během pouhé půl hodiny, nepodařilo se zachránit ani archiv. Dle dochovaných  záznamů zahynulo 30 osob. Požár zničil výstavný vzhled města, které získalo během 16. století. Další výstavbou po tomto rozsáhlém požáru získalo město prakticky svůj dnešní vzhled. Postupně byly zbořeny tři městské brány, hradby a příkopy byly rozprodány na stavbu rodinných domků. Také obyvatel rychle přibývalo, r. 1822 měla Sušice 2 900 obyvatel a v r. 1832 již 3 953 obyvatel. Největší  rozkvět Sušice nastal v 19. století v souvislosti se založením místní sirkařské výroby r. 1839 zdejším rodákem Vojtěchem Scheinostem. Jeho podnik záhy koupil židovský obchodník Bernard Fürth, který pak financoval další rozvoj výroby a stavbu továrních budov. Fosfátové zápalky (později bezpečnostní zápalky) proslavily město Sušici po celém světě. Koncem 19. století se rozvinul také kožedělný průmysl (firma Schwarzkopf byla jedinou obuvnickou továrnou, která dokázala konkurovat Baťově velkovýrobě i jeho trendu obuvi za lidovou cenu). Také v oblasti těžby nerostných surovin a stavebnictví zde podnikala celá řada firem.
V roce 1868 měl sušický okres 20 pivovarů a 5 mlýnů. Na Sušicku v té době také pracovalo přibližně 7 sklářských hutí a několik papíren. Roku 1871 se v Sušici začalo s chovem lososovitých ryb, roku 1888 bylo město napojeno na železnici a v roce 1898 byla založena nemocnice. Od roku 1933 začala továrna PAP vyrábět kelímky z impregnovaného papíru (v současnosti hlavně z plastů).
Město mělo vždy převážně české obyvatelstvo, a proto nebylo roku 1938 připojeno k Velkoněmecké říši. Dne 6. května 1945 bylo město osvobozeno americkou armádou generála Pattona (pamětní deska na budově muzea).